Inhibition of EZH2 transactivation function sensitizes solid tumors to genotoxic stress

Chống lại chức năng kích hoạt EZH2 làm nhạy cảm khối u thể rắn đối với tác động genotoxic

BY – Liao, Yiji
BY – Chen, Chen Hao
BY – Xiao, Tengfei
BY – de la Peña Avalos, Bárbara
BY – Dray, Eloise V.
BY – Cai, Changmeng
BY – Gao, Shuai
BY – Shah, Neel
BY – Zhang, Zhao
BY – Feit, Avery
BY – Xue, Pengya
BY – Liu, Zhijie
BY – Yang, Mei
BY – Lee, Ji Hoon
BY – Xu, Han
BY – Li, Wei
BY – Mei, Shenglin
BY – Pierre, Roodolph S.
BY – Shu, Shaokun
BY – Fei, Teng
BY – Duarte, Melissa
BY – Zhao, Jin
BY – Bradner, James E.
BY – Polyak, Kornelia
BY – Kantoff, Philip W.
BY – Long, Henry
BY – Balk, Steven P.
BY – Liu, X. Shirley
BY – Brown, Myles
BY – Xu, Kexin

N1 – Bài viết được phân phối theo giấy phép Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives License 4.0 (CC BY-NC-ND).

PY – 2022/1/18
Y1 – 2022/1/18

N2 – Thuốc chặn hoạt động của methyltransferase EZH2 đang được phát triển để điều trị bệnh lymphoma không-Hodgkin mang các đột biến tăng chức năng của EZH2 nâng cao chức năng phức hợp polycomb repressive của nó. Chúng tôi đã báo cáo trước đây rằng EZH2 có thể hoạt động như một chất kích hoạt gen trong ung thư tuyến tiền liệt kháng cự cắt giảm. Bây giờ, chúng tôi cho thấy các chất ức chế EZH2 cũng có thể chặn hoạt động kích hoạt của EZH2 và ức chế sự phát triển của tế bào ung thư tuyến tiền liệt kháng cự cắt giảm. Sự biểu hiện gen và quá trình ép gen của các tế bào được điều trị bằng các chất ức chế EZH2 đã cho thấy rằng ngoài việc giải phóng biểu hiện gen, các hợp chất này cũng giảm mạnh một tập hợp các gen sửa chữa hư hỏng DNA (DDR), đặc biệt là những gen liên quan đến đường phục hồi cắt xén cơ sở (BER). Sự methyl hóa của yếu tố pioner FOXA1 bởi EZH2 đóng góp vào việc kích hoạt các gen này, và tương tác với coactivator transcribing P300 qua miền kích hoạt trên EZH2 trực tiếp bật đè lên việc trình bày. Ngoài ra, một màn hình cắt CRISPR-Cas9 trong môi trường có chất ức chế EZH2 đã xác định những gen BER này là những yếu tố quyết định nằm dưới hiệu ứng ức chế phát triển của chất ức chế EZH2. Truy vấn dữ liệu công khai từ các loại khối u thể rắn khác nhau biểu hiện EZH2 biểu hiện gen DDR có mối tương quan đáng kể với phụ thuộc EZH2 và mẫu tương tác tế bào với các chất ức chế EZH2. Phù hợp với những phát hiện này, điều trị các tế bào ung thư tuyến tiền liệt kháng cự cắt giảm bằng các chất ức chế EZH2 cải thiện đáng kể sự nhạy cảm của chúng đối với tác động genotoxic. Những nghiên cứu này tiết lộ một cơ chế hoạt động không được nhận thức trước của các chất ức chế EZH2 và cung cấp cơ sở cơ bản cho các phương pháp điều trị ung thư kết hợp tiềm năng.

KW – Điều trị ung thư
KW – Sửa chữa hư hỏng DNA
KW – Chất ức chế EZH2
KW – Cơ chế tác dụng của thuốc

U2 – 10.1073/pnas.2105898119
DO – 10.1073/pnas.2105898119

M3 – Bài viết

C2 – 35031563
AN – SCOPUS:85122852187

SN – 0027-8424
VL – 119
JO – Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
JF – Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
IS – 3
M1 – e2105898119

ER –

Chào mừng đến với FO4VN – nơi bạn có thể tìm hiểu về đội hình chiến thuật FO4 và tra cứu thông tin về các cầu thủ FO4. Trong bài viết này, chúng ta sẽ tìm hiểu về chức năng ức chế của EZH2 trong điều trị ung thư và tác động của nó đối với khối u thể rắn.

Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng việc chặn hoạt động của methyltransferase EZH2 có thể ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư tuyến tiền liệt kháng cự cắt giảm. Hơn nữa, các chất ức chế EZH2 cũng có thể ức chế hoạt động kích hoạt của EZH2 và ức chế sự phát triển của tế bào ung thư này. Điều này đã mở ra cơ hội cho các liệu pháp điều trị ung thư tiềm năng.

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc điều trị bằng EZH2 inhibitors không chỉ giải phóng biểu hiện gen mà còn làm giảm mạnh một tập hợp các gen sửa chữa hư hỏng DNA (DDR). Đặc biệt, các gen này tham gia vào việc khắc phục hư hỏng cắt xén cơ sở (BER). Sự hoạt động của EZH2 kích hoạt các gen này qua quá trình methyl hóa yếu tố pioner FOXA1 và tương tác với coactivator transcribing P300 thông qua miền kích hoạt trên EZH2.

Các màn hình CRISPR-Cas9 đã xác định rằng gen BER chính là yếu tố quyết định ảnh hưởng đến hiệu quả ức chế phát triển của chất ức chế EZH2. Điều này làm cho việc khắc phục hư hỏng DNA trở thành một mục tiêu quan trọng trong điều trị ung thư.

Thêm vào đó, các nghiên cứu khác cũng cho thấy rằng sự biểu hiện của các gen DDR có mối tương quan đáng kể với phụ thuộc và nhạy cảm của tế bào ung thư đối với các chất ức chế EZH2. Điều này đồng thời chứng minh rằng điều trị bằng EZH2 inhibitors có thể cải thiện đáng kể sự nhạy cảm của tế bào ung thư đối với tác động genotoxic.

Những phát hiện này là một bước tiến quan trọng trong việc hiểu cơ chế hoạt động của các chất ức chế EZH2 và cung cấp cơ sở lý thuyết cho các phương pháp điều trị ung thư kết hợp tiềm năng.

Để biết thêm thông tin về đội hình chiến thuật FO4 và các cầu thủ FO4, hãy truy cập FO4VN ─ Đội hình Chiến thuật FO4 ─ Tra cứu cầu thủ FO4.